Hoje no Espaço Saúde vamos então falar sobre o que é efetivamente a Imunoterapia. Sendo assim, importa compreender todos os envolventes da Imunoterapia que dizem respeito aos agentes imunoterápicos que usam ou modificam os mecanismos imunitários. A utilização destes agentes têm vindo progressivamente no sentido da evolução, na construção de novas classes, de novos agentes e novas utilizações também lhes serão posteriormente conferidas.
Assim, algumas das diversas classes de agentes imunoterapêuticos que têm vindo a ser desenvolvidas são:
- Anticorpos monoclonais
- Os anticorpos monoclonais são produzidos in vitro para reconhecerem antigénios-alvo específicos.
- São utilizados no tratamento de tumores e doenças inflamatórias.
- Os principais a serem utilizados são:
- Murinos
- Os anticorpos monoclonais murinos são produzidos pela injeção de determinado antigénio em camundongos (ratos de laboratório) para, posteriormente, ser realizada a remoção do seu baço, a fim de se obterem células B, produzindo anticorpos específicos contra esses antigénios, fundindo essas células com células imortalizadas de mieloma de camundongos e fazem-se crescer as células do hibridoma e por fim recolhem-se os anticorpos.
- Embora estes anticorpos sejam semelhantes aos anticorpos humanos, o seu uso clínico é limitado pela indução de anticorpos humanos anticamundongo, podendo causar a doença do soro complexa – reação de hipersensibilidade do tipo III – eles não ativam de forma eficaz as CAA (célula apresentadora de antigénio) e as células T e, por isso, são eliminados.
- De forma a minimizar o problema da utilização de anticorpos puros de camundongo, os pesquisadores têm utilizado técnicas de DNA recombinante para criar anticorpos monoclonais, que é parte humano e parte murino. Assim, dependendo da proporção de molécula de anticorpo humano, o produto resultante é denominado quimérico ou humanizado, como será explicado mais à frente.
- Em ambos os casos, o processo em geral inicia-se conforme mencionado anteriormente com a produção de células de hubridoma de camundongo que produzem anticorpos para o nosso antigénio desejado. Depois o DNA de parte ou de toda a porção variável do anticorpo de camundongo é anexado ao DNA para a imunoglobulina humana. O DNA resultante é colocado em cultura de células de mamífero, que expressam o gene resultante, produzindo assim o anticorpo desejado. Se o gene do camundongo de toda a região variável passa por um splicing ao lado da região constante humana, o produto é denominado quimérico. No entanto, se o gene de amundongo só for usado nas regiões hipervariáveis de ligação ao antigénio, o produto é denominado humanizado.
- Quiméricos
- Os anticopos monoclonais quiméricos ativam os CAA e as células T de forma mais eficaz que o anticorpo monoclonal murino, podendo ainda induzir a produção de anticorpos antiquiméricos humanos.
- Humanizado
- Anticorpos monoclonais humanizados contra vários antigénios têm sido aprovados para o tratamento de cancro colorretal e da mama, leucemia, alergias, doenças autoimunes, rejeição de transplantes e infeção viral sincicial respiratória.
- Totalmente humano
- Relativamente aos anticorpos monoclonais totalmente humanos são produzidos utilizando camundongos transgénicos contendo genes da imunogloubulina humana ou utilizando exibição de fagos dos genes de imunoglobulina isoladas de células B humanas. Os anticorpos monoclonais totalmente humanos têm menos imunogenicidade e podem ter menos efeitos adversos nos pacientes.
- Murinos
Figura 1 – Produção de anticorpos monoclonais.
- Proteínas de fusão
- Estas proteínas híbridas são criadas pela união de sequências de genes que codificam completamente ou parte de 2 ou mais proteínas para gerar um polipeptídeo quimérico que incorpora atributos desejáveis das moléculas de origem (p. ex., um componente-alvo de uma célula combinado com uma toxina celular).
- A meia-vida na circulação das proteínas terapêuticas pode também ser aumentada por sua fusão com outra proteína que naturalmente tem uma meia-vida mais longa (p. ex., a região Fc da IgG).
- Recetores solúveis de citocinas
- Versões solúveis dos recetores de citocinas são usadas como reagentes terapêuticos. Elas podem bloquear a ação das citocinas ligando-se com elas antes de se anexarem aos receptores normais da superfície celular.
- Etanercepte, uma proteína de fusão, é formado por 2 cadeias idênticas do receptor CD120b ao fator de necrose tumoral (FNT alfa). Este agente portanto bloqueia o FNT-alfa para tratar a artrite reumatóide refratária a outros tratamentos, a espondilite anquilosante, a artrite psoriática e a psoríase em placas.
- Recetores solúveis para IL (p. ex., aqueles para IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6) foram desenvolvidos para o tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias, além de cancro.
- Citocinas recombinantes
- Os fluidos cerebroespinais, como a eritropoetina, G-CSF e GM-CSF, são utilizados em pacientes submetidos a quimioterapia ou transplantes em decorrência de doenças hematológicas e cancro.
- Interferon alfa (INF alfa) e INF gama são usados no tratamento do cancro, das doenças por imunodeficiência e nas infeções virais; o INF beta é usado para tratar esclerose múltipla reincidente.
- Anakinra, usada para tratar artrite reumatoide, é uma forma antagonista de IL-1R recombinante, ligeiramente modificada, que ocorre naturalmente.
- Trata-se de um fármaco que se une aos recetores IL-1, prevenindo assim a união de IL-1, mas diferentemente de IL-1, não ativa o receptor.
- As células que expressam recetores de citocinas podem ser alvo de versões modificadas de importantes citocinas (p. ex., denileucina diftitox, uma proteína de fusão contendo sequências de IL-2 e da toxina diftérica). A denileucina é utilizada em linfoma cutâneo de linfócitos T para atingir células que expressem o componente CD25 do receptor para IL-2.
- Pequenas moléculas mimétricas
- Pequenos peptídeos lineares, peptídeos em anel e pequenas moléculas orgânicas estão sendo desenvolvidos como agonistas e antagonistas para diferentes aplicações. Bancos de peptídeos ou de compostos orgânicos podem identificar miméticos potenciais (p. ex., agonistas de recetores para eritropoetina, trombopoetina e G-CSF).
- Terapias celulares
- Estas consistem na recolha de células do sistema imunitário (p. ex., por leucaferese), que são ativadas in vitro antes de serem devolvidas ao paciente. O objetivo é ampliar a resposta imunitária natural normalmente inadequada ao cancro. Os métodos de ativação das células imunes incluem a utilização de citocinas para estimular e aumentar a quantidade de linfócitos T citotóxicos e antitumorais usando exposição pulsada a células apresentadoras de antgénios, como células dendríticas com antigénios tumorais.
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