O captopril é um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), usado para o tratamento da hipertensão e alguns tipos de insuficiência cardíaca congénita. Foi o primeiro inibidor da ACE a ser desenvolvido e foi considerado um grande avanço científico tanto pelo seu mecanismo de acção como pelo processo revolucionário de produção. Este fármaco foi descoberto e desenvolvido pela primeira vez pela empresa Squibb and Sons Pharmaceuticals e é agora comercializado pela Bristol-Myers Squibb, sob o nome Capoten.
O captopril, cuja fórmula molecular é C9H15NO3S e cujo nome segundo a IUPAC é ácido 1-[(2S)-2-metil-3-sulfanilpropanoil]-pirrolidina-2-carboxílico, é um pó cristalino branco com um odor ácido e sulfuroso. Tem uma massa molar de 217,27 g / mol e um ponto de fusão de 104-108ºC. É moderadamente solúvel em água ( aproximadamente 160 mg / mL), etanol e metanol e, em menor extensão, em clorofórmio, em diclorometano e em acetato de etilo. Tem duas constantes de dissociação, pKa1 = 3,7 e pKa2 = 9,8.
Em termos farmacológicos e bioquímicos, cerca de 70% do captopril administrado por via oral é absorvido, sendo a sua biodisponibilidade reduzida na presença de alimentos no estomago. É parcialmente metabolizado e parcialmente excretado, por modificar, pela urina. Metade da dose do captopril é rapidamente metabolizada, principalmente o dissulfureto cisteína-captopril e o dissulfureto dimérico do composto. Estudos in vitro sugerem que o captopril e os seus derivados podem sofrer interconversões reversíveis. Também tem sido sugerido que este é metabolizado em maior extensão em pacientes com problemas renais do que em pacientes com os rins perfeitamente funcionais.
Os principais usos do captopril baseiam-se na sua função de vasodilatador e inibidor de algumas actividades do funcionamento renal. É portanto usado para tratamento de hipertensão, algumas situações de insuficiência cardíaca e pós-enfarte do miocárdio e preservação do rim em casos de nefropatia diabética. O tempo de semivida de eliminação do captopril não modificado parece ser inferior a 2 horas em pacientes com funcionamento renal normal. Este tempo de semivida do captopril e dos seus derivados está correlacionado com a clearance da creatinina e aumenta para cerca de 20-40 horas em pacientes com clearances de creatinina inferiores a 20 mL min-1 e até 6,5 dias em pacientes anúricos.
Os inibidores da ACE inibem a conversão de angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, uma hormona que também promove o aumento da retenção de água e de sódio, via estimulação da produção de aldosterona. Estes inibidores são, portanto, capazes de diminuir a pressão arterial por promoverem a vasodilatação e reduzirem o volume intravascular.
Adicionalmente, tem mostrado propriedades de elevação do estado de espírito em alguns pacientes, o que é consistente com resultados em animais que indicaram actividade antidepressiva para este composto. Porém, nenhum teste clínico formal foi ainda reportado em pacientes com depressão.
O desenvolvimento do captopril é um dos primeiros sucessos do conceito revolucionário de desenho de fármacos baseado no ligando. O sistema renina-angiotensina-aldosterona fora extensivamente estudado em meados do século XX e este sistema apresentou diversos alvos oportunos no desenvolvimento de novos tratamentos para a hipertensão. Os dois primeiros alvos em estudo foram a renina e a ACE. O captopril foi o culminar dos esforços dos laboratórios de Squibb para desenvolver um inibidor da ACE.
Em 1970, usando o factor potenciador de bradicinina (BPF), providenciado por Sérgio Ferreira, Kevin Ng e John Vane descobriram que a conversão de angiotensina I em angiotensina II é inibida durante a passagem pela circulação pulmonar. Descobriu-se mais tarde que o BPF era um pétpido que se encontrava presente no veneno de uma víbora – Bothrops jararaca. O captopril foi desenvolvido a partir desse péptido após a descobrir-se que a modificação do grupo sulfidril terminal, via modificação QSAR, potencia a inibição da ACE.
O captopril é sintetizado via tratamento da L-prolina com cloreto de (2S)-3-acetiltio-2-metilpropanoílo em condições básicas (NaOH), seguido de aminólise do grupo protector acetilo, ficando livre o grupo tiol do fármaco.
via de síntese do captopril
O perfirl de reacções adversas do captopril é similar ao dos outros inibidores de ACE, sendo tosse o efeito mais comum, devido ao aumento dos níveis plasmáticos de bradicinina. No entanto, o captopril tem sido associado a urticária e a distúrbio no palato (sabor metálico ou perda de palato), efeitos atribuídos ao grupo tiol. Também pode causar angioedema, agranulocitose, proteinúria, hipercalémia, insuficiência renal aguda e leucopenia.
Fontes: Wikipédia | PubChem | ChemSpider